【藥品名稱】

通用名稱：注射用替加環(huán)素

英文名稱：Tigecycline for Injection

漢語拼音：Zhusheyong Tijiahuansu

【成份】

本品主要成份為替加環(huán)素

化學(xué)名稱：(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4, 7-雙二甲氨基-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-八氫-3, 10, 12, 12a-四羥基-1, 11-二氧代-2-并四苯甲酰胺

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₂₉H₃₉N₅O₈

分子量：585.65

輔料：乳糖、鹽酸、氫氧化鈉。

【性狀】

本品為橙色凍干塊狀物或粉末。

【適應(yīng)癥】

1. 成人及18歲以上患者

   本品適用于18歲及以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致的感染，包括：

   1）復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）——由敏感的弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸

   埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽頰炎鏈球菌族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染。

   2）復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）——由敏感的大腸埃希菌、糞腸球菌

   （萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染。

   3）社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎——由敏感的肺炎鏈球菌 (青霉素敏感菌株)，包括伴發(fā)菌血癥者、流感嗜血桿菌和嗜肺軍團菌等引起的社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎。

2. 8歲以上兒童患者

   由于在成年患者的研究中觀察到接受替加環(huán)素治療者的死亡率增加，未進(jìn)一步評價兒童應(yīng)用替加環(huán)素的療效與安全性，因此，不推薦18歲以下兒童使用。

   對于無其他藥物可用的感染，經(jīng)有經(jīng)驗的感染科醫(yī)生或臨床醫(yī)生討論后，本品適用于治療8歲及以上兒童患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染，包括：

1. 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）——由敏感的弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸

   埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽頰炎鏈球菌族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染。

2. 復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）——由敏感的大腸埃希菌、糞腸球菌（萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染。

   用藥限制

   僅在已知和懷疑不宜使用其他抗菌藥物治療時才使用本品治療。

   替加環(huán)素不適用于治療糖尿病足感染。在一項臨床研究中未能證實替加環(huán)素治療糖尿病足感染的非劣效性。

   替加環(huán)素不適用于治療醫(yī)院獲得性或呼吸機相關(guān)性肺炎。在一項對照臨床研究中，替加環(huán)素治療患者死亡率增加和療效降低。

   由于在成年患者的研究中觀察到接受替加環(huán)素治療者的死亡率增加，因此未進(jìn)一步評價兒童應(yīng)用替加環(huán)素的療效與安全性。鑒于臨床經(jīng)驗十分有限，對于8歲及以上兒童患者，替加環(huán)素僅限于治療其它抗生素不適用的復(fù)雜感染，并需經(jīng)過有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生討論后方可使用。

   為了分離、鑒定病原菌并明確其對替加環(huán)素的敏感性，應(yīng)該留取合適標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測。在尚未獲知這些試驗結(jié)果之前，可采用本品作為經(jīng)驗性單藥治療。

   為了減少耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)并維持本品及其他抗菌藥物的有效性，本品應(yīng)該僅用于治療確診或高度懷疑細(xì)菌所致的感染。一旦獲知培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果，應(yīng)該據(jù)之選擇或調(diào)整抗菌藥物治療。缺乏此類資料時，可根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和敏感性模式選用經(jīng)驗性治療藥物。

   【規(guī)格】

   50mg

   【用法用量】

   1、劑量和用法

   1）成人用藥

   靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，每12小時50mg。替加環(huán)素的靜脈滴注時間應(yīng)該每12小時給藥一次，每次約30~60分鐘。

   替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染或復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為5~14天，治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的推薦療程為7～14天。治療療程應(yīng)該根據(jù)感染的嚴(yán)重程度及部位、患者的臨床和細(xì)菌學(xué)進(jìn)展情況而定。

   輕至中度肝功能損害（Child Pugh分級A和B級）患者無需調(diào)整劑量。根據(jù)重度肝功能損害患者包括兒童（Child Pugh分級C級）的藥代動力學(xué)特征，替加環(huán)素的劑量應(yīng)降低50%。成人調(diào)整為起始劑量100mg，然后維持劑量降低為每12小時25mg。重度肝功能損害患者（Child Pugh分級C級）應(yīng)謹(jǐn)慎用藥并監(jiān)測治療反應(yīng)。

   腎功能損害或接受血液透析患者無需對替加環(huán)素進(jìn)行劑量調(diào)整。

   2）兒童用藥

   8歲及以上兒童患者：

   替加環(huán)素僅限于治療其它抗生素不適用的復(fù)雜感染，并需經(jīng)過有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生討論后方可使用，建議參考以下劑量：

• 8～11歲兒童患者應(yīng)每12小時靜脈輸注1.2 mg/kg替加環(huán)素，最大劑量為每12小時輸注50 mg替加環(huán)素。療程5～14天。

• 12～17歲兒童患者應(yīng)每12小時輸注50 mg替加環(huán)素。療程5～14天。

  推薦的兒童劑量是基于藥代動力學(xué)研究中觀察到的暴露量，該研究中納入了少量兒童患者。在兒童患者中，替加環(huán)素輸注時間至少60分鐘。

  8歲以下兒童：

  尚未建立8歲以下兒童使用替加環(huán)素的安全性和有效性，目前缺乏數(shù)據(jù)。由于本品會造成牙齒變色，8歲以下兒童禁用替加環(huán)素。

  2、藥品配制與處理

  本品每瓶應(yīng)該以5.3ml 0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或者乳酸林格氏注射液進(jìn)行配制，配制的替加環(huán)素溶液濃度為10mg/ml。（注：每瓶超量6%，因此5ml的配制溶液相當(dāng)于50mg藥物。）輕晃藥瓶直至藥物溶解。復(fù)溶溶液必須轉(zhuǎn)移并進(jìn)一步稀釋，以供靜脈輸注。從藥瓶中抽取5ml溶液加入含100ml液體的靜脈輸液袋中（100mg劑量配制2瓶，50mg劑量配制1瓶）。靜脈輸液袋中藥物的最高濃度應(yīng)為1mg/ml。配制的溶液顏色應(yīng)呈黃色至橙色，如果不是，應(yīng)將此溶液丟棄。注射用藥物在給藥之前應(yīng)該肉眼檢查是否存在不溶性微粒和變色（如綠色或黑色）。本品復(fù)溶后可在室溫（不超過25oC）下貯藏達(dá)24小時（包括在本品小瓶包裝中貯藏達(dá)6小時后在靜脈輸液袋袋中貯藏可達(dá)18小時）。一旦復(fù)溶后貯藏溫度超過25oC，替加環(huán)素應(yīng)立即被使用。相應(yīng)地若以0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液復(fù)溶后應(yīng)立即轉(zhuǎn)移至靜脈輸液袋，在2~8℃冷藏條件下可貯藏48小時。

  本品可通過專用輸液管或Y型管靜脈給藥。如果同一輸液管連續(xù)用于輸注多種藥物，應(yīng)該在輸注本品前后應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液沖洗管線。經(jīng)共用管線給藥應(yīng)該使用與替加環(huán)素及其它任何藥物相容的注射溶液。

  3、相容性

  相容的靜脈輸注溶液包括0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和乳酸林格氏注射液。

  當(dāng)使用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液通過Y型管給藥時，本品與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA制劑）、氯化鉀、異丙酚、鹽酸雷尼替丁、茶堿和妥布霉素。

  4、不相容性

  下列藥物不應(yīng)通過同一Y型管與替加環(huán)素同時給藥：兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物、地西泮、艾美拉唑和奧美拉唑。

  【不良反應(yīng)】

  1、以下嚴(yán)重不良反應(yīng)在此說明書的其它部分進(jìn)行論述

• 全因死亡率，見警示語和【注意事項】。

• 在醫(yī)院獲得性肺炎中的死亡率不均衡和較低治愈率，見【注意事項】。

• 過敏反應(yīng)，見【注意事項】。

• 肝臟不良反應(yīng)，見【注意事項】。

• 胰腺炎，見【注意事項】。

  2、臨床試驗經(jīng)驗

  由于臨床研究是在各種條件下進(jìn)行的，一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，而且也不能反映實際的不良反應(yīng)發(fā)生率。

  在多個臨床研究中，共有2514例患者接受了替加環(huán)素治療，其中7%患者因治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)而中止替加環(huán)素治療，而所有對照組患者中6%因治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)而中止治療。表1所列為治愈訪視過程中，臨床研究接受治療的患者中的發(fā)生率≥2%的不良反應(yīng)的發(fā)生率。

  表1.治愈訪視過程中，臨床研究接受治療的患者中不良反應(yīng)的發(fā)生率(%) (≥2%)

1. 萬古霉素/氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。

2. 替加環(huán)素治療組患者的LFT異常情況更常見于治療期后，而對照組患者更常見于治療中。

   對全部13個設(shè)有對照組的III期和IV期臨床研究進(jìn)行分析，接受替加環(huán)素治療的受試者死亡率為4.0%（150/3788），接受對照抗生素的死亡率為3.0% (110/3646)。在對這些研究的匯總分析中，基于按研究權(quán)重分層的隨機效應(yīng)模型，替加環(huán)素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險差異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)（見表2）。導(dǎo)致這種不平衡的原因未明，一般而言，死亡是感染惡化、感染并發(fā)癥或基礎(chǔ)疾病惡化的結(jié)果。

CAP = 社區(qū)獲得性肺炎；cIAI =復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染；cSSSI =復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染； HAP =醫(yī)院獲得性肺炎；VAP = 呼吸機相關(guān)性肺炎；RP=耐藥菌；DFI=糖尿病足感染。

^*替加環(huán)素治療組和對照藥治療組中受試者死亡百分比的差異。采用不伴有連續(xù)性校正的正態(tài)近似法計算各種感染類型的95%CI。

^** 校正的總體（基于按研究權(quán)重分層的隨機效應(yīng)模型）風(fēng)險差異及相應(yīng)95%CI。

^a 這些為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）人群中的亞組。

注：臨床試驗包括300 、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），307【在甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）或萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染受試者中進(jìn)行的革蘭氏陽性耐藥菌試驗】和319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。

在獲批適應(yīng)癥cSSSI、cIAI和CABP中進(jìn)行的所有研究（包括上市后研究一項cSSSI研究，兩項cIAI研究）的死亡率分析顯示，替加環(huán)素組和對照藥組的校正后死亡率分別為2.5% （66/2640）和1.8%（48/2628）。按研究權(quán)重分層的校正后死亡率風(fēng)險差異為0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。

在對照臨床研究中，替加環(huán)素治療組患者感染相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率較對照組高，分別為7.1%和5.3%。替加環(huán)素治療組膿毒癥/膿毒性休克嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率較對照組高，分別為2.2%和1.1%。因為治療組間此亞組患者存在基線差異，所以結(jié)果與治療的關(guān)系不能明確。

接受替加環(huán)素治療的患者在治療后報告的AST和ALT異常頻率高于對照藥物治療的患者（更常發(fā)生在治療期間）。

最常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，通常發(fā)生于治療的第1～2天。大多數(shù)與替加環(huán)素和對照藥物相關(guān)的惡心及嘔吐的嚴(yán)重程度為輕至中度。替加環(huán)素治療組患者惡心的發(fā)生率為26%（輕度占17%，中度占8%，重度占1%），嘔吐的發(fā)生率為18%（輕度占11%，中度占6% ，重度占1%）。

復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）患者中，替加環(huán)素治療組和萬古霉素/氨曲南治療組惡心的發(fā)生率分別為 35%和 9 %，嘔吐的發(fā)生率分別為20%和4%。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）患者中，替加環(huán)素治療組和亞胺培南/西司他丁治療組惡心的發(fā)生率分別為25% 和21%，嘔吐的發(fā)生率分別為20%和15%。社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）患者中，替加環(huán)素治療組和左氧氟沙星治療組惡心的發(fā)生率分別為24% 和8%，嘔吐的發(fā)生率分別為16%和6%。

替加環(huán)素治療組與中止治療相關(guān)的最常見原因為惡心（1.6%）和嘔吐（1.3%）。對照組與中止治療相關(guān)的最常見不良事件為惡心（<1%）。

部分不良反應(yīng)描述

抗生素類效應(yīng)：

偽膜性結(jié)腸炎，嚴(yán)重程度可以為輕度至威脅生命。

非敏感性微生物過度生長，包括真菌。

四環(huán)素類效應(yīng)：

甘氨酰環(huán)素類抗生素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類抗生素相似。四環(huán)素類不良反應(yīng)可能包括光敏感、假性腦瘤、胰腺炎和抗合成代謝作用，導(dǎo)致BUN升高、氮質(zhì)血癥、酸中毒和高磷血癥。

如果在牙齒發(fā)育期間使用替加環(huán)素，可能導(dǎo)致永久性牙齒變色。

下列不良反應(yīng)在接受替加環(huán)素治療的臨床試驗患者中有報道（<2%）：

全身性不良事件： 注射部位炎癥，注射部位疼痛，注射部位反應(yīng)，膿毒性休克，過敏反應(yīng)，寒戰(zhàn)，注射部位水腫，注射部位靜脈炎

心血管系統(tǒng)： 血栓性靜脈炎

消化系統(tǒng)： 厭食，黃疸，大便異常

代謝/營養(yǎng)系統(tǒng)： 肌酐水平升高，低鈣血癥，低血糖癥

特殊感覺： 味覺倒錯

血液淋巴系統(tǒng)： 活化部分凝血活酶時間（aPTT）延長，凝血酶原時間（PT）延長，嗜酸性粒細(xì)胞增多，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）升高，血小板減少

皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)：瘙癢

泌尿生殖系統(tǒng)： 陰道念珠菌病，陰道炎，白帶過多

3、上市后經(jīng)驗

下述為替加環(huán)素上市后使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，由于這些不良反應(yīng)屬于自發(fā)性報告，而且人群數(shù)量難以確定，所以不太可能可靠地評估它們的發(fā)生率，或者建立與藥物暴露的因果關(guān)系。

• 過敏反應(yīng)

• 急性胰腺炎

• 肝臟膽汁瘀積和黃疸

• 嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征

• 糖尿病和非糖尿病患者的癥狀性低血糖

  4、不良反應(yīng)列表

  下面列表顯示使用替加環(huán)素時報告的不良反應(yīng)，包括臨床試驗和上市后經(jīng)驗。

系統(tǒng)器官分類	極為常見 ≥ 1/10	常見 ≥ 1/100且< 1/10	不常見 ≥ 1/1,000且< 1/100	頻率未知 （無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算）
感染和侵染		敗血癥/感染性休克、肺炎、膿腫、感染
血液和淋巴系統(tǒng)疾病		活化部分凝血活酶時間（aPTT）延長、凝血酶原時間（PT）延長	血小板減少癥、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高	低纖維蛋白原血癥
免疫系統(tǒng)異常				過敏/過敏樣反應(yīng)*
代謝疾病和營養(yǎng)失調(diào)		低血糖、低蛋白血癥
神經(jīng)系統(tǒng)疾病		眩暈
血管疾病		靜脈炎	血栓性靜脈炎
胃腸道疾病	惡心、嘔吐、腹瀉	腹痛、消化不良、厭食	急性胰腺炎
肝膽疾病		血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、高膽紅素血癥	黃疸、肝損傷，大部分為膽汁阻塞性	肝功能衰竭*
皮膚和皮下組織疾病		瘙癢、皮疹		嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征*
全身異常和給藥部位反應(yīng)		愈合能力下降、注射部位反應(yīng)、頭痛	注射部位炎癥反應(yīng)、注射部位疼痛、注射部位水腫、注射部位靜脈炎
實驗室檢查		血清淀粉酶升高、血尿素氮（BUN）升高
*上市后發(fā)現(xiàn)的ADR

5、兒童人群

從兩項藥代動力學(xué)（PK）研究獲得的安全性數(shù)據(jù)非常有限。在這兩項研究中，替加環(huán)素組沒有觀察到新的或非預(yù)期安全問題。

一項開放性、劑量遞增、單劑量PK研究在25名最近從感染中康復(fù)的8至16歲兒童中研究了替加環(huán)素的安全性。在這25名受試者中，替加環(huán)素的不良反應(yīng)特性與在成人中的大體一致。

另外一項開放性、劑量遞增、多劑量PK研究在58名8至11歲兒童（15名患有cSSSI、24名患有cIAI及19名患有社區(qū)獲得性肺炎）中研究了替加環(huán)素的安全性。在這58名受試者中，替加環(huán)素的不良反應(yīng)特性與在成人中的大體一致，但惡心（48.3%）、嘔吐（46.6%）和血清脂肪酶升高（6.9%）在兒童中比在成人中更常見。

疑似不良反應(yīng)的報告

藥物批準(zhǔn)后報告疑似不良反應(yīng)很重要。這樣能繼續(xù)監(jiān)測藥物的益處/風(fēng)險平衡。

【禁忌】

禁用于已知對本品任何成分過敏的患者。藥物反應(yīng)包括過敏反應(yīng)。

對四環(huán)素類抗生素過敏的患者可能對替加環(huán)素過敏。

本品禁用于已明確對牛乳過敏的患者。

【注意事項】

1. 警告

   1）全因死亡率

   III期和IV期臨床研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與對照藥組相比，替加環(huán)素組受試者全因死亡率升高。在全部13個設(shè)有對照組的III期和IV期臨床研究中，接受替加環(huán)素治療的受試者死亡率為4.0%（150/3788），對照組的死亡率為3.0% (110/3646)。在對這些研究的匯合分析中，基于按研究權(quán)重分層的隨機效應(yīng)模型，替加環(huán)素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險差異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)。在獲批適應(yīng)癥（cSSSI、cIAI和CABP）中進(jìn)行的所有研究（包括上市后研究）的死亡率分析顯示，替加環(huán)素組和對照藥組的校正后死亡率分別為2.5% （66/2640）和1.8%（48/2628）。按研究權(quán)重分層的校正后死亡率風(fēng)險差異為0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。

   導(dǎo)致這一死亡率差異的原因不明。選擇治療藥物時應(yīng)考慮到這種全因死亡率的升高。總體而言，死亡是由于感染惡化、感染并發(fā)癥或基礎(chǔ)合并癥所致。只有當(dāng)沒有合適的替代療法時，替加環(huán)素應(yīng)該繼續(xù)用于臨床（見警示語、【適應(yīng)癥】、【用法用量】、【注意事項】及【不良反應(yīng)】）。

   在復(fù)雜性皮膚和軟組織感染（cSSSI）、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）、糖尿病足感染、醫(yī)院獲得性肺炎臨床研究以及耐藥性病原體研究中，觀察到接受替加環(huán)素治療的患者的死亡率在數(shù)值上高于對照治療。這些結(jié)果的原因仍然未知，但不能排除療效和安全性比對照藥物差。

   在醫(yī)院獲得性肺炎中的死亡率不均衡和較低治愈率

   一項醫(yī)院獲得性肺炎（包括呼吸機相關(guān)性肺炎）患者的研究未能證明替加環(huán)素的有效性。該研究中，患者被隨機分配進(jìn)入替加環(huán)素組（首劑100mg，然后每12小時50mg）或?qū)φ账幗M。此外，患者被允許接受特定的輔助療法。接受替加環(huán)素治療的呼吸機相關(guān)性肺炎患者亞組與對照藥組相比，治愈率較低（臨床可評價人群47.9%比70.1%）。

   在這項研究中，接受替加環(huán)素治療的呼吸機相關(guān)性肺炎患者死亡率較高（25/131 【19.1%】 比15/122 【12.3%】）。特別是呼吸機相關(guān)性肺炎及基線有菌血癥的患者接受替加環(huán)素治療后死亡率高于對照組，分別為9/18（50.0%）及1/13（7.7%）。

   2）過敏反應(yīng)

   幾乎所有的抗菌藥物（包括替加環(huán)素）都曾報道有過敏反應(yīng)，并且可危及生命。替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類抗生素相似，因此，四環(huán)素類抗生素過敏的患者應(yīng)避免使用替加環(huán)素。

   3）肝臟反應(yīng)

   在接受替加環(huán)素治療的患者中報告肝臟損傷病例，主要為膽汁淤積性，包括一些致死性肝功能衰竭病例。在接受替加環(huán)素治療的患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時間及轉(zhuǎn)氨酶類升高的情況。有發(fā)生嚴(yán)重的肝功能障礙和肝衰竭的個案報道。其中的一些患者還接受了多種并用藥品。盡管替加環(huán)素治療患者中發(fā)生的肝功能衰竭可能是由于基礎(chǔ)病癥或伴隨藥物，但仍應(yīng)該考慮替加環(huán)素在這些事件中的可能作用。應(yīng)監(jiān)測接受替加環(huán)素治療的肝功能檢查異常的患者，防止肝功能繼續(xù)惡化并評價替加環(huán)素治療的風(fēng)險和利益。肝功能障礙可能在停藥后發(fā)生。

   4）胰腺炎

   已有與替加環(huán)素給藥相關(guān)的急性胰腺炎，包括致死性病例的報道。對服用替加環(huán)素并出現(xiàn)提示急性胰腺炎的臨床癥狀、指征或?qū)嶒炇覚z測指標(biāo)異常的患者需考慮診斷為急性胰腺炎。絕大多數(shù)報告的病例在至少治療1周后發(fā)生。在無已知胰腺炎危險因素的患者中已有相關(guān)病例報導(dǎo)。患者通常在停用替加環(huán)素后癥狀改善。對懷疑出現(xiàn)胰腺炎的患者應(yīng)考慮停止替加環(huán)素治療。

   5）胎兒損害

   妊娠婦女應(yīng)用本品時可導(dǎo)致胎兒受到傷害。如果患者在應(yīng)用替加環(huán)素期間妊娠，應(yīng)該告知患者其對胎兒的潛在危害。動物研究結(jié)果提示，替加環(huán)素可透過胎盤在胎兒組織中被發(fā)現(xiàn)。替加環(huán)素可致胎鼠和胎兔體重減輕（合并相應(yīng)的骨化延遲）、家兔死胎。

   6）牙齒變色

   在大鼠中進(jìn)行的替加環(huán)素研究顯示骨變色。在牙齒發(fā)育期間（妊娠后半期、嬰兒期以及8歲以下兒童期）使用本品可導(dǎo)致牙齒永久性變色（黃色-灰色-棕色）。大鼠研究結(jié)果顯示替加環(huán)素可致骨骼變色。因此，在牙齒發(fā)育期間，除非其它藥物無效或禁忌使用，否則不應(yīng)使用本品。

   7）艱難梭菌相關(guān)性腹瀉

   幾乎所有的抗生素使用中均有發(fā)生艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）的報道，包括替加環(huán)素。嚴(yán)重程度從輕度腹瀉到致死性結(jié)腸炎?？股刂委煏淖兡c道正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌的過度繁殖。

   艱難梭菌產(chǎn)生毒素A和B，這些毒素導(dǎo)致了CDAD的發(fā)生發(fā)展。艱難梭菌高產(chǎn)毒菌株導(dǎo)致發(fā)病率和病死率的升高，用抗生素治療這些感染常常難以治愈，故可能需要接受結(jié)腸切除術(shù)。在接受抗生素治療后發(fā)生腹瀉的患者，應(yīng)該考慮有CDAD的可能。因有報道CDAD發(fā)生在抗生素使用后兩個多月，故應(yīng)仔細(xì)了解病史。

   如果懷疑或確診是CDAD，正在使用的但不能直接抑制艱難梭菌的抗生素要停用。根據(jù)臨床指征，適當(dāng)?shù)匮a充液體、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)，使用抗生素治療艱難梭菌并且進(jìn)行外科評估。

   2、一般注意事項

   1）腸穿孔患者出現(xiàn)膿毒癥/膿毒性休克

   應(yīng)避免單用本品治療繼發(fā)于臨床表現(xiàn)明顯的腸穿孔的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）。在cIAI III 期和 IV 期的臨床研究中（n=2775），1382 名接受替加環(huán)素治療的受試者中有 140 名出現(xiàn)腸穿孔，同時在 1393 名接受對照藥物治療的受試者中有 142 名出現(xiàn)腸穿孔。在這些患者中，140 名接受替加環(huán)素治療患者中有 8 名發(fā)生膿毒癥/膿毒性休克，同時在 142 名接受對照藥物治療的受試者中有 8 名發(fā)生膿毒癥/膿毒性休克。此結(jié)果與治療的關(guān)系尚未確證。

   2）四環(huán)素類藥物不良反應(yīng)

   替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類抗菌藥物相似，可能存在相似的不良反應(yīng)。此類不良反應(yīng)包括：光敏感性、假性腦瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者導(dǎo)致BUN升高、氮質(zhì)血癥、酸中毒和高磷酸鹽血癥）。

   在cIAI患者中進(jìn)行的臨床試驗中，手術(shù)傷口延遲愈合伴隨著二重感染。應(yīng)該監(jiān)測延遲愈合的患者，以監(jiān)測二重感染。

   如果開始替加環(huán)素治療后發(fā)現(xiàn)cSSSI或cIAI以外的感染灶，應(yīng)該考慮采用治療當(dāng)前特定感染類型的有效的其他抗菌治療方案。

   替加環(huán)素尚未被批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚和軟組織感染、復(fù)雜性腹內(nèi)感染、社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）以外的其他臨床適應(yīng)癥。不建議將替加環(huán)素用于尚未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。

   3）耐藥菌的出現(xiàn)

   在未確診或高度懷疑細(xì)菌感染情況下，處方本品不僅不會使患者獲益，還會增加耐藥菌出現(xiàn)的危險性。

   在伴有重度基礎(chǔ)疾病的患者中，使用替加環(huán)素治療感染的經(jīng)驗有限。

   在復(fù)雜性皮膚和軟組織感染臨床試驗中，替加環(huán)素治療組最常見的感染類型是蜂窩組織炎（58.6%），其次是重度膿腫（24.9%）。伴有重度基礎(chǔ)疾病的患者（如免疫功能受損）、褥瘡感染患者或感染需要14天以上治療的患者（如壞死性筋膜炎）沒有入組。少數(shù)入組患者有伴隨疾病，如糖尿?。?/span>25.8%）、周圍血管疾?。?/span>10.4%）、靜脈內(nèi)藥物濫用（4.0%）和HIV感染（1.2%）。在同時發(fā)生菌血癥的患者中（3.4%），治療經(jīng)驗也有限。因此，這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎治療。在糖尿病足感染患者中進(jìn)行的一項大規(guī)模研究中，結(jié)果顯示替加環(huán)素的效果不如對照藥物，因此，不建議在這些患者中使用替加環(huán)素。

   在復(fù)雜性腹內(nèi)感染臨床試驗中，替加環(huán)素治療組最常見的感染類型是復(fù)雜性闌尾炎（50.3%），其次是較少報告的其他診斷，如復(fù)雜性膽囊炎（9.6%）、腸穿孔（9.6%）、腹腔內(nèi)膿腫（8.7%）、胃或十二指腸潰瘍穿孔（8.3%）、腹膜炎（6.2%）和復(fù)雜性憩室炎（6.0%）。在這些患者中，77.8%伴有外科臨床癥狀表現(xiàn)明顯的腹膜炎。少數(shù)患者伴有重度基礎(chǔ)疾病，如免疫功能受損患者，APACHE II評分>15的患者（3.3%）或外科臨床癥狀表現(xiàn)明顯的多發(fā)性腹內(nèi)膿腫患者（11.4%）。在同時發(fā)生菌血癥的患者中（5.6%），治療經(jīng)驗也有限。因此，這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎治療。

   在繼發(fā)于臨床上明顯的腸穿孔的復(fù)雜性腹內(nèi)感染（cIAI）重病患者，或初期膿毒癥或膿毒性休克患者中，使用替加環(huán)素時應(yīng)該考慮聯(lián)合抗菌治療。

   尚未明確膽汁淤積對替加環(huán)素藥代動力學(xué)的影響。膽汁排泄大約占替加環(huán)素總體排泄的50%。因此，應(yīng)該密切監(jiān)測發(fā)生膽汁淤積的患者。

   如果替加環(huán)素與抗凝血劑同時給藥，應(yīng)該使用凝血酶原時間或其他合適的抗凝試驗監(jiān)測患者。

   幾乎所有抗菌藥都報告?zhèn)文ば越Y(jié)腸炎，其嚴(yán)重程度可以是輕度至威脅生命。因此，如果患者在任何抗菌藥給藥期間或給藥后發(fā)生腹瀉，應(yīng)該考慮這個診斷，這很重要。

   4）兒童人群

   鑒于臨床經(jīng)驗十分有限，對于8歲及以上兒童患者，替加環(huán)素僅限于治療其它抗生素不適用的復(fù)雜感染，并需經(jīng)過有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生討論后方可使用。

   在兒童和青少年中，惡心和嘔吐是很常見的不良反應(yīng)。應(yīng)注意可能會發(fā)生的脫水。在兒童患者中，替加環(huán)素的輸注時間至少60分鐘。

   據(jù)報告，腹痛在兒童中如在成人中一樣常見。腹痛可能是胰腺炎的征象。如果出現(xiàn)胰腺炎，應(yīng)停止替加環(huán)素治療。

   在開始替加環(huán)素治療之前應(yīng)監(jiān)測肝功能檢查、凝血參數(shù)、血液學(xué)參數(shù)、淀粉酶和脂肪酶，且在治療期間也應(yīng)定期進(jìn)行這些監(jiān)測。

   8歲以下兒童禁用替加環(huán)素，因為該年齡段尚缺乏安全性和療效數(shù)據(jù)且本品可能會造成永久性牙齒變色。

   3、患者須知

   應(yīng)該告知患者，包括本品在內(nèi)的抗菌藥物應(yīng)該僅用于治療細(xì)菌感染。不能用于治療病毒感染（如普通感冒）。當(dāng)采用本品治療細(xì)菌感染時，應(yīng)該告知患者，盡管療程早期通?？筛杏X病情好轉(zhuǎn)，但藥物應(yīng)該繼續(xù)使用。遺漏給藥或未完成全部治療過程可導(dǎo)致：(1) 降低及時治療的有效性；(2) 增加細(xì)菌出現(xiàn)耐藥的可能性，使得將來不能應(yīng)用本品或其他抗菌藥物治療。

   腹瀉是由抗生素引起的常見問題，通常在停用抗生素后終止。有時在開始接受抗生素治療后，甚至在最后一劑抗生素后的兩個月或數(shù)月，患者會有水樣便和血便（有或沒有胃痙攣和發(fā)熱）。如果發(fā)生，患者應(yīng)該盡快告知醫(yī)生。

   4、對駕駛和機器操作能力的影響

   可能發(fā)生頭暈，這會影響駕駛和機器操作能力。

   5、其他

   替加環(huán)素在有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的感染患者中的治療經(jīng)驗有限。

   本品輔料中包含牛源性乳糖，因此可能含有微量的牛乳蛋白（牛乳過敏原）。已明確對牛乳過敏的患者禁用本品（參見【禁忌】），疑似對牛乳過敏的患者慎用本品，尤其是兒童。使用本品治療過程中如出現(xiàn)過敏癥狀，應(yīng)考慮牛乳蛋白引起的過敏反應(yīng)（參見【禁忌】），應(yīng)停用本品，并對患者的病癥進(jìn)行相應(yīng)治療。

   【孕婦及哺乳期婦女用藥】

   妊娠期婦女

   致畸效應(yīng)

   妊娠婦女服用替加環(huán)素可能引起胎兒毒性（見【生殖毒性】項下相關(guān)內(nèi)容）。

   尚未有在妊娠婦女中進(jìn)行關(guān)于替加環(huán)素的、足夠的、對照良好的研究。本品只有在對胎兒的潛在利益超過潛在風(fēng)險時才可考慮在妊娠期間使用。

   哺乳期婦女

   應(yīng)用¹⁴C標(biāo)記的替加環(huán)素進(jìn)行動物研究，結(jié)果提示替加環(huán)素易于經(jīng)泌乳大鼠的乳汁分泌。替加環(huán)素口服生物利用度有限，與此一致的是，哺乳小狗經(jīng)母乳喂養(yǎng)獲得的替加環(huán)素全身暴露量微乎其微。

   尚不清楚本品是否經(jīng)人乳分泌。因為許多藥物經(jīng)人乳分泌，所以本品應(yīng)用于乳母時應(yīng)謹(jǐn)慎。

   【兒童用藥】

   由于在成年患者的研究中觀察到接受替加環(huán)素治療者的死亡率增加，因此未進(jìn)一步評價兒童應(yīng)用替加環(huán)素的療效與安全性。因此，不推薦18歲以下兒童使用。

   對于無其他藥物可用的感染，經(jīng)有經(jīng)驗的感染科醫(yī)生或臨床醫(yī)生討論后，本品適用于治療8歲及以上兒童患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染。基于兒科患者藥代動力學(xué)研究的數(shù)據(jù)，推薦了8至17歲兒科患者的用藥劑量（見【用法用量】），以在沒有其他可用抗菌藥物的情況下參考。

   因為藥物對牙齒發(fā)育的作用，不推薦用于8歲以下患者。

   【老年用藥】

   在III期臨床試驗共2514名接受本品治療的患者中，65歲及以上共664名，75歲及以上共288名。這些老年患者在總體安全性或療效上與年輕患者相比無非預(yù)期的差異，但不能除外一些老年患者更容易出現(xiàn)不良事件。

   在使用單劑量為100 mg替加環(huán)素時，健康老年受試者和年輕受試者的替加環(huán)素機體暴露量未觀察到明顯差異。見【藥代動力學(xué)】。

   【藥物相互作用】

   在藥物相互作用研究中，同時給予健康受試者本品（首劑100mg，然后每12小時50mg）和地高辛（首劑0.5mg繼之0.25mg口服，每24小時一次）。替加環(huán)素能使地高辛的C_max輕度降低13%，但對地高辛的AUC或清除率并無影響。以ECG間期改變作為衡量標(biāo)準(zhǔn)，C_max的輕度改變并未影響地高辛的穩(wěn)態(tài)藥效學(xué)效應(yīng)。另外，地高辛不影響替加環(huán)素的藥代動力學(xué)特性。因此，本品與地高辛合用時兩者均無需調(diào)整劑量。

   健康受試者同時應(yīng)用本品（首劑100mg，然后每12小時50mg）和華法令（單劑量25mg）可導(dǎo)致R-華法令和S-華法令的清除率分別減少40%和23%，C_max分別升高38%和43%，AUC分別增加68%和29%。替加環(huán)素未顯著改變?nèi)A法令對INR的影響。另外，華法令未對替加環(huán)素的藥代動力學(xué)特性造成影響。然而，替加環(huán)素與華法令合并用藥應(yīng)該監(jiān)測凝血酶原時間或其他合適的抗凝試驗。

   人肝微粒體體外研究結(jié)果提示，替加環(huán)素不抑制下列6種細(xì)胞色素P450（CYP）亞型所介導(dǎo)的代謝過程：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此預(yù)期替加環(huán)素不會改變需經(jīng)上述代謝酶代謝的藥物的代謝過程。另外，因為替加環(huán)素的代謝并不廣泛，預(yù)期那些抑制或誘導(dǎo)這些CYP450亞型活性的藥物不會影響本品的清除率。

   使用Caco-2細(xì)胞進(jìn)行的體外研究顯示，替加環(huán)素沒有抑制地高辛外排，這表明替加環(huán)素并非P-糖蛋白（P-gp）抑制劑。此體外信息與上述體內(nèi)藥物相互作用研究中替加環(huán)素對地高辛清除率無影響的這一發(fā)現(xiàn)相符。

   使用過量表達(dá)P-gp的細(xì)胞系進(jìn)行的一項體外研究顯示，替加環(huán)素是P-gp的底物。對于P-gp介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運在替加環(huán)素體內(nèi)處置過程中的潛在作用，目前尚不清楚。與P-gp抑制劑（例如酮康唑或環(huán)孢素）或P-gp誘導(dǎo)劑（例如利福平）合用可能會影響替加環(huán)素的藥代動力學(xué)。

   抗生素與口服避孕藥同時使用可導(dǎo)致口服避孕藥作用降低。

   【藥物過量】

   替加環(huán)素過量尚無特殊治療措施。單劑量靜脈給予健康志愿者替加環(huán)素300mg（60分鐘以上）可導(dǎo)致惡心和嘔吐的發(fā)生率增加。血液透析不能顯著清除替加環(huán)素。

   【藥理毒理】

   藥理作用

   替加環(huán)素通過與核糖體30S亞單位結(jié)合、阻止氨酰化tRNA分子進(jìn)入核糖體A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。這阻止了肽鏈因合并氨基酸殘基而延長。替加環(huán)素受四環(huán)素類兩大耐藥機制（核糖體保護和外排機制）的影響較小。相應(yīng)地，體外和體內(nèi)試驗證實替加環(huán)素具有廣譜抗菌活性。尚未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素與其他抗生素存在交叉耐藥。替加環(huán)素不受β內(nèi)酰胺酶（包括超廣譜β內(nèi)酰胺酶）、靶位修飾、大環(huán)內(nèi)酯類外排泵或酶靶位改變（如旋轉(zhuǎn)酶/拓?fù)洚悩?gòu)酶）等耐藥機制的影響。然而，一些產(chǎn)ESBL的菌株可能通過其他耐藥機制對替加環(huán)素產(chǎn)生耐藥性。體外研究未證實替加環(huán)素與其他常用抗菌藥物存在拮抗作用?？傮w上說，替加環(huán)素為抑菌劑。

   抗微生物活性：

   無論體外試驗或【適應(yīng)癥】所描述的臨床感染研究均顯示替加環(huán)素對下列細(xì)菌的大多數(shù)菌株具有抗菌活性：

   革蘭陽性菌

   糞腸球菌（僅限萬古霉素敏感菌株）

   金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）

   無乳鏈球菌

   咽頰炎鏈球菌族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）

   肺炎鏈球菌（青霉素敏感菌株）

   化膿性鏈球菌

   革蘭陰性菌

   弗勞地枸櫞酸桿菌

   陰溝腸桿菌

   大腸埃希菌

   流感嗜血桿菌

   產(chǎn)酸克雷伯菌

   肺炎克雷伯菌

   嗜肺軍團菌

   厭氧菌

   脆弱擬桿菌

   多形擬桿菌

   單形擬桿菌

   普通擬桿菌

   產(chǎn)氣莢膜梭菌

   微小消化鏈球菌

   體外研究資料證實替加環(huán)素對下列細(xì)菌具有抗菌活性，但其臨床意義尚不清楚。這些細(xì)菌中至少90%菌株的體外最低抑菌濃度（MICs）低于或等于替加環(huán)素對類似菌屬或微生物群的敏感臨界濃度。然而替加環(huán)素治療這些細(xì)菌所致臨床感染的安全性和有效性尚未被足夠的對照良好的臨床試驗所證實。

   革蘭陽性菌

   鳥腸球菌

   酪黃腸球菌

   糞腸球菌（萬古霉素耐藥菌株）

   屎腸球菌（萬古霉素敏感和耐藥菌株）

   雞鶉腸球菌

   產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌

   表皮葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）

   溶血葡萄球菌

   革蘭陰性菌

   鮑曼不動桿菌*

   嗜水氣單胞菌

   克氏檸檬酸桿菌

   產(chǎn)氣腸桿菌

   流感嗜血桿菌（氨芐西林耐藥株）

   副流感嗜血桿菌

   多殺巴斯德菌

   粘質(zhì)沙雷菌

   嗜麥芽窄食單胞菌

   厭氧菌

   吉氏擬桿菌

   卵性擬桿菌

   消化鏈球菌屬

   紫單胞菌屬

   普雷沃菌屬

   其他細(xì)菌

   膿腫分枝桿菌

   偶發(fā)分枝桿菌

   *已有不動桿菌感染使用替加環(huán)素標(biāo)準(zhǔn)治療期間出現(xiàn)耐藥性的報道，這種耐藥性歸結(jié)于多重耐藥（MDR）外排泵機制。監(jiān)測感染復(fù)發(fā)對患者非常重要，這樣的病例建議更頻繁檢測。如果疑似復(fù)發(fā)，血液和其他標(biāo)本應(yīng)被采集并培養(yǎng)現(xiàn)有細(xì)菌。所有分離菌株應(yīng)被鑒定并進(jìn)行對替加環(huán)素及其它合適的抗菌藥的敏感性檢測。

   藥敏試驗方法：

   在可能時，臨床微生物學(xué)實驗室應(yīng)該為臨床醫(yī)生提供關(guān)于醫(yī)院獲得性及社區(qū)獲得性病原菌的藥敏概況的定期報告，此報告應(yīng)當(dāng)是當(dāng)?shù)蒯t(yī)院及執(zhí)業(yè)地區(qū)所用抗菌藥物體外藥敏試驗結(jié)果的總結(jié)。這些報告有助于臨床醫(yī)生選擇用于治療的抗菌藥物。

   稀釋法

   抗菌藥物最低抑菌濃度（MICs）的測定采用定量法。這些MICs 可用于估計細(xì)菌對于抗菌藥物的敏感性。MICs 應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化測試方法（肉湯稀釋法和/或瓊脂稀釋法或微量稀釋法）來確定。對于使用肉湯稀釋法監(jiān)測需氧菌，MICs須在新鮮配制（12小時內(nèi)）的測試介質(zhì)中進(jìn)行。MICs 值應(yīng)該根據(jù)表3所提供的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀。

   擴散法

   需要測量抑菌圈直徑的定量法也可用于重復(fù)估計細(xì)菌對抗菌藥物的敏感性。應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化測試方法測定抑菌圈尺寸。此操作使用15μg替加環(huán)素浸漬紙片以檢測微生物對替加環(huán)素的敏感性。紙片擴散法折點見表3。

   厭氧技術(shù)

   由于肉湯稀釋法的質(zhì)控參數(shù)尚未確立，替加環(huán)素厭氧藥敏試驗應(yīng)該采用瓊脂稀釋法進(jìn)行。

   表3. 替加環(huán)素藥敏試驗結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)

^a 近期未分離到耐藥菌株，所以預(yù)先排除了“敏感”之外的其他任何結(jié)果定義。MIC結(jié)果提示“不敏感”的菌株應(yīng)該提請參考實驗室進(jìn)行進(jìn)一步檢測。

^b 替加環(huán)素對摩根菌屬、變形桿菌屬和普魯威登菌屬的體外抗菌活性降低。

^c 瓊脂稀釋法

報告結(jié)果為“敏感”（S）時表示，抗菌藥物在感染部位達(dá)到通?？蛇_(dá)到的濃度時很可能能夠抑制病原體生長。報告為“中度”（I）則提示結(jié)果可疑，如果微生物對替代藥物、臨床可得藥物不夠敏感，那么應(yīng)該重復(fù)檢測。此分類意味著在藥物生理性濃集的身體部位或在可以高劑量使用藥物的情況下，此類藥物具有臨床適用性。此分類也提供了一個緩沖地帶，以免因細(xì)小的未能控制的技術(shù)因素導(dǎo)致判讀時出現(xiàn)大的偏差。“耐藥”（R）表示抗菌藥物即使達(dá)到通?？蛇_(dá)到的濃度，也可能無法抑制病原體生長；應(yīng)選擇其他療法。

質(zhì)量控制

標(biāo)準(zhǔn)化藥敏試驗程序需要采用實驗室質(zhì)控措施，以監(jiān)測并確保本試驗所用用品和試劑的準(zhǔn)確性和精密性，以及試驗執(zhí)行人員的操作方法正確。標(biāo)準(zhǔn)替加環(huán)素粉末應(yīng)能提供以下表4所示的MIC值范圍。采用15 μg替加環(huán)素紙片的擴散技術(shù)應(yīng)該達(dá)到表4所示的標(biāo)準(zhǔn)。

表4 替加環(huán)素所能接受的質(zhì)量控制范圍

質(zhì)控菌株	最低抑菌濃度 （μg/ml）	紙片擴散法 （抑菌圈直徑，mm）
金黃色葡萄球菌 ATCC 25923	不適用	20-25
金黃色葡萄球菌 ATCC 29213	0.03-0.25	不適用
大腸埃希菌 ATCC 25922	0.03-0.25	20-27
糞腸球菌 ATCC 29212	0.03-0.12	不適用
肺炎鏈球菌 ATCC 49619	0.015-0.12	23-29
流感嗜血桿菌ATCC 49247	0.06-0.5	23-31
淋球菌 ATCC 49226	不適用	30-40
脆弱擬桿菌a ATCC 25285	0.12-1	不適用
多形擬桿菌a ATCC 29741	0.5-2	不適用
遲緩埃格特菌a ATCC 43055	0.06-0.5	不適用
艱難梭菌 ATCC 70057	0.125-1	不適用
銅綠假單胞菌b ATCC 27853	不適用	9-13

ATCC = 美國標(biāo)準(zhǔn)菌庫

^a 瓊脂稀釋法

^b銅綠假單胞菌僅用于質(zhì)量控制。

毒理研究

遺傳毒性：

在一組測試（包括中國倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞體外染色體畸變試驗、CHO細(xì)胞（HGRPT基因座）體外正向突變試驗、小鼠淋巴瘤細(xì)胞體外正向突變試驗以及體內(nèi)小鼠微核試驗）中，均未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素具有致突變或致染色體斷裂作用。

生殖毒性：

以AUC計算，替加環(huán)素的暴露劑量即便達(dá)到人每日劑量的5倍也不影響大鼠的交配或生育力，對雌性大鼠的卵巢或動情周期也無藥物相關(guān)性影響。

胚胎胎仔生殖毒性試驗中，以AUC計算，大鼠和兔的替加環(huán)素暴露量（12和4 mg/kg/天劑量時分別為28 μg/mL·h和6 μg/mL·h）分別相當(dāng)于人每日劑量的的5倍和1倍時，均可見母體毒性和胎鼠或胎兔的體重輕度減輕，大鼠中還可見恥骨、坐骨和枕骨骨化減少，第14肋骨退化發(fā)生率增加。

非臨床安全性研究發(fā)現(xiàn)，¹⁴C 標(biāo)記的替加環(huán)素能通過胎盤進(jìn)入胎仔組織。

致癌性：

未進(jìn)行動物終生研究以評價替加環(huán)素的致癌性。

重復(fù)給藥毒性：

在2周研究中，以AUC計算，分別給予大鼠和犬8倍和10倍于人每日劑量的替加環(huán)素暴露量時（給藥劑量為30和12mg/kg，暴露量分別為50 μg/mL·h和60μg/mL·h），可出現(xiàn)與骨髓抑制相關(guān)的紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少。2周給藥之后，這些改變呈可逆性。

給予大鼠替加環(huán)素之后未觀察到光敏感性證據(jù)。

其他：

大鼠和犬靜脈推注替加環(huán)素，以AUC計算，暴露量分別相當(dāng)于人每日劑量的14倍和3倍時，可導(dǎo)致組胺反應(yīng)。

【藥代動力學(xué)】

根據(jù)臨床藥理學(xué)研究匯總資料，替加環(huán)素單劑量和多劑量靜脈給藥后的平均藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)見表5。替加環(huán)素靜脈輸注時間大約30~60分鐘。

表5. 替加環(huán)素的平均藥代動力學(xué)參數(shù)及其變異度（CV%）

C_max = 峰濃度；C_min = 谷濃度；AUC = 藥時曲線下面積從零時至無限大; AUC_0-24h =藥時曲線下面積從零時至24小時; t_1/2 = 消除半衰期; CL=清除率; CL_r =腎清除率; V_ss = 穩(wěn)態(tài)分布容積

^a 首劑100mg，繼之50mg每12小時給藥。

^b 輸注30 分鐘；

^c 輸注60 分鐘。

1、分布

根據(jù)臨床研究（0.1~1.0μg/ml）觀察，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率范圍大約為71％~89％。替加環(huán)素的穩(wěn)態(tài)分布容積平均500~700L（7~9L/kg），提示替加環(huán)素組織分布廣泛，其分布超過其血漿容積。

33位健康志愿者接受替加環(huán)素首劑100mg繼之50mg每12小時給藥之后，肺泡細(xì)胞中替加環(huán)素的AUC_0-12h（134μg·h/ml）比血清AUC_0-12h高約78倍，上皮細(xì)胞襯液中替加環(huán)素的AUC_0-12h（2.28μg·h/ml）比血清AUC_0-12h約高32%。10位健康受試者的皮膚水皰液中替加環(huán)素的AUC_0-12h（1.61μg·h/ml）較血清AUC_0-12h約低26%。

在單劑量研究中，在接受切除組織的擇期手術(shù)或醫(yī)療操作之前給予受試者替加環(huán)素100mg。與血清藥物濃度相比，替加環(huán)素給藥4小時后膽囊（38倍，n=6）、肺（3.7倍，n=5）、結(jié)腸（2.3倍，n=6）的藥物濃度較高，而滑液（0.58倍，n=5）和骨骼（0.35倍，n=6）的藥物濃度較低。多劑量給藥后這些組織的替加環(huán)素濃度尚未進(jìn)行研究。

2、代謝

替加環(huán)素的代謝并不廣泛。應(yīng)用人肝微粒體、肝臟切片和肝細(xì)胞進(jìn)行替加環(huán)素體外研究，結(jié)果僅產(chǎn)生痕量代謝產(chǎn)物。在接受¹⁴C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中，替加環(huán)素是尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要¹⁴C標(biāo)記物質(zhì)，但也可見葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產(chǎn)物和替加環(huán)素異構(gòu)體（每種成份均未超過給藥劑量的10%）。

使用過量表達(dá)P-糖蛋白（P-gp）的細(xì)胞系進(jìn)行的一項體外研究顯示，替加環(huán)素是P-糖蛋白（P-gp）的底物。對于P-gp介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運在替加環(huán)素體內(nèi)過程中的潛在作用，目前尚不清楚。

3、排泄

¹⁴C-替加環(huán)素給藥后糞便和尿液中放射活性的總回收率結(jié)果提示，替加環(huán)素給藥劑量的59%通過膽道/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄?？倓┝康?/span>22%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄。總之，替加環(huán)素排泄的主要途徑為替加環(huán)素原型及其代謝產(chǎn)物的膽汁分泌。葡萄苷酸化和替加環(huán)素原型的腎臟排泄為次要途徑。

4、特殊人群

肝功能損害

一項研究對10位輕度肝功能損害患者（Child Pugh分級A級）、10位中度肝功能損害患者（Child Pugh分級B級）、5位重度肝功能損害患者（Child Pugh分級C級）與23位年齡和體重相匹配的健康對照受試者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輕度肝功能損害患者中替加環(huán)素的單劑量藥代動力學(xué)分布并未發(fā)生改變。然而，中度肝功能損害患者（Child Pugh分級B級）中替加環(huán)素的系統(tǒng)清除率減少25%，其半衰期延長23%。重度肝功能損害患者（Child Pugh分級C級）中替加環(huán)素的系統(tǒng)清除率減少55%，其半衰期延長43%。當(dāng)患者為嚴(yán)重肝功能損害時，必須進(jìn)行劑量調(diào)整。

腎功能損害

一項對6名重度腎功能損害患者（肌酐清除率<30ml/min）、4名在血液透析前2小時應(yīng)用替加環(huán)素的終末期腎?。?/span>ESRD）患者、4名在血液透析后1小時應(yīng)用替加環(huán)素的終末期腎?。?/span>ESRD）患者和6名健康對照受試者的單劑量研究進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)任何腎功能損害患者組替加環(huán)素的藥代動力學(xué)特性均未見顯著改變，替加環(huán)素也不能經(jīng)過透析清除。所以腎功能損害或接受血液透析治療患者無需調(diào)整本品的劑量。

兒童患者

有兩項研究對替加環(huán)素的藥代動力學(xué)特性進(jìn)行了研究。第一項研究中 8-16 歲兒童（n=24）接受了單劑量替加環(huán)素（0.5、1 或 2 mg/kg，分別不超過最高劑量50 mg、100 mg 和 150 mg），靜脈給藥時間 30 分鐘。第二項研究中8-11歲兒童接受了多劑量替加環(huán)素（0.75、1 或 1.25 mg/kg，不超過最高劑量50 mg），每12小時靜脈給藥一次，給藥時間30分鐘。在這些研究中未給予負(fù)荷劑量。藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)在表6中。

表6. 兒童中劑量歸一化為1 mg/kg后的替加環(huán)素C_max和AUC（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）

成人在接受推薦的100 mg負(fù)荷劑量以及隨后每12小時50 mg劑量之后，其目標(biāo) AUC_0-12h 約為 2500 ng?h/mL。

兩項研究的群體PK分析表明，在8歲及以上兒童中體重是替加環(huán)素清除率的協(xié)變量。8至<12歲兒童在每12小時1.2 mg/kg替加環(huán)素（最大劑量為每12小時50 mg）的給藥方案下，以及12至<18青少年在每12小時50 mg的給藥方案下得到的暴露量均與成人在獲批準(zhǔn)的給藥方案下得到的暴露量相當(dāng)。

在這些研究中，有多名兒童的C_max值大于成人患者。因此，在兒童和青少年中應(yīng)注意替加環(huán)素的輸注速率。

老年患者

健康老年受試者（年齡65~75，n=15；年齡>75歲，n=13）和年輕受試者（n=18）單劑量給予本品100mg之后的藥代動力學(xué)特性并無顯著差異，因此無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。

性別

在參加臨床藥理學(xué)研究的38位女性和298位男性受試者的匯總分析中，女性受試者中替加環(huán)素的平均（±SD）清除率（20.7±6.5L/h）與男性受試者無顯著差異（22.8±8.7L/h）。因此無需根據(jù)性別調(diào)整替加環(huán)素的劑量。

種族

在參加臨床藥理學(xué)研究的73位亞裔受試者、53位黑人受試者、15位西班牙裔受試者、190位白人受試者和3位分類為“其他”的受試者的匯總分析中，亞裔受試者(28.8±8.8L/h) 、黑人受試者（23.0±7.8L/h）、西班牙裔受試者（24.3±6.5L/h）、白人受試者（22.1±8.9L/h）和 “其他”受試者（25.0±4.8L/h）之間替加環(huán)素的平均（±SD）清除率無顯著差異。因此無需根據(jù)種族調(diào)整替加環(huán)素的劑量。

【貯藏】避光，不超過25℃密閉保存。

【包裝】中硼硅玻璃管制注射劑瓶裝，（1）1瓶/盒。（2）10瓶/盒。

【有效期】24個月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH10942021

【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20183146

【藥品上市許可持有人】

名 稱：福安藥業(yè)集團湖北人民制藥有限公司

注冊地址：湖北省武漢市東西湖區(qū)柏泉祁家山特1號

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：福安藥業(yè)集團湖北人民制藥有限公司

生產(chǎn)地址：湖北省武漢市東西湖區(qū)柏泉祁家山特1號

郵政編碼：430042

電話號碼：027-83413589

傳真號碼：027-83413711

網(wǎng) 址：http://www.hbrmzy.com